每經(jīng)記者｜林姿辰    每經(jīng)編輯｜魏文藝    

把豬器官移植到獼猴甚至人體內(nèi)，聽起來是天方夜譚，但作為5年前“冷啟動”的熱土，異種器官移植在2025年取得的突破，比過去100年都多。

一枚基因編輯豬腎，在美國大叔蒂姆·安德魯斯（Tim Andrews）的體內(nèi)正常工作了近九個月，刷新了全球豬腎移植患者的存活紀(jì)錄。但在10月23日，因為移植腎功能衰退，這枚豬腎被摘除，安德魯斯重新恢復(fù)透析，紀(jì)錄也定格在271天。

不過，華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院器官移植外科主任醫(yī)師、長江學(xué)者特聘教授、國內(nèi)器官移植領(lǐng)域權(quán)威專家陳忠華，卻從歷史長河中翻出一個有趣的案例：1964年，一位美國女教師接受黑猩猩腎臟移植后，存活了近9個月（269天），僅比此次美國豬腎移植患者創(chuàng)下的最新存活紀(jì)錄（271天）少兩天。

也就是說，經(jīng)過60多年的努力，異種器官移植到人類體內(nèi)的存活紀(jì)錄僅提高了兩天。對比人工心臟取得的實質(zhì)性進步，異種器官移植所做的努力是否還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠？

“絕對不是?！苯?，陳忠華接受《每日經(jīng)濟新聞》記者（以下簡稱NBD）專訪時表示：“我們不會把它（指全球豬腎移植最長紀(jì)錄保持者摘除豬腎）定義為失敗，而是一個新的里程碑。”

陳忠華教授 圖片來源：受訪者提供

2天之差的本質(zhì)：基因編輯與免疫抑制的60年躍遷

有報道稱，安德魯斯的案例，打破了此前由阿拉巴馬州一名女性保持的130天紀(jì)錄，為異種移植領(lǐng)域帶來新曙光。

但事實上，在安德魯斯之前，最長存活紀(jì)錄來自另一位23歲的勇敢女性：1964年1月13日，美國女教師伊迪斯·帕克（Edyth Parker）接受了黑猩猩腎臟移植，手術(shù)后曾重返教師崗位工作，最終在移植滿9個月的前一天因為心功能失常突然去世，而病理檢查發(fā)現(xiàn)移植腎基本正常。

異種器官移植臨床探索歷史 圖片來源：受訪者提供

NBD：這兩個案例有哪些不同之處？

陳忠華：兩位患者都存活了9個月左右，但背后的差異顯著。

第一，上世紀(jì)六十年代，免疫抑制方案處于原始階段，沒有特效的免疫抑制劑，其（案例）優(yōu)勢在于黑猩猩與人類的基因差異性比豬小得多，屬于協(xié)調(diào)性異種移植（concordant），免疫兼容性更強；再加上個體差異，美國女教師實現(xiàn)了接近九個月的存活。

第二，當(dāng)年十幾例黑猩猩腎移植患者中，只有這1例存活近9個月，其余均在2個月內(nèi)失敗。而安德魯斯接受的是基因編輯豬腎移植，即非協(xié)調(diào)性異種移植（discordant），基因差異比靈長類大得多。再加上現(xiàn)代免疫抑制藥物等技術(shù)支持，他存活超過了9個月時間。

第三，美國女教師是突然過世，但腎臟功能基本完好；安德魯斯是摘除了移植器官后仍然存活。這是重要區(qū)別。

NBD：當(dāng)年那位女教師的死亡原因是什么？

陳忠華：經(jīng)后世分析，很可能是血鉀/鈣等電解質(zhì)代謝紊亂導(dǎo)致心功能失常，進而猝死。動物器官移植到人體內(nèi)，除了免疫排斥反應(yīng)，還存在生物適配問題。靈長類動物與人類在水鹽電解質(zhì)代謝上仍有不同，但當(dāng)時的人們尚未重視到電解質(zhì)代謝紊亂對生命的潛在風(fēng)險。

而如今，異種器官移植患者主要面臨的問題是免疫排斥反應(yīng)。蒂姆·安德魯斯在9個月內(nèi)經(jīng)歷了多次病情反復(fù)，醫(yī)生不斷調(diào)整免疫抑制方案，讓他度過了以分鐘、小時或天計算的“超急性排斥反應(yīng)”，以及3個月到半年的高危險期。

這說明，綜合性的藥物使用能夠基本控制早期的性排斥反應(yīng)。

NBD：既然黑猩猩比豬的優(yōu)勢明顯，為何現(xiàn)在使用豬的器官呢？

陳忠華：主要有三個原因。一是倫理學(xué)層面，靈長類動物是人類的近親，情感與人類高度相似，有些甚至是保護類動物，動物實驗以及日后大規(guī)模應(yīng)用的倫理審查很難通過。

二是生物安全風(fēng)險。親緣關(guān)系越近，人畜共患疾病的可能性越大，靈長類動物體內(nèi)的內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒亞型更多，而且無法完全敲除，移植后復(fù)活的概率也更高。例如，艾滋病的起源就被認(rèn)為與黑猩猩相關(guān)。

三是實用性。靈長類動物繁殖周期長、數(shù)量稀少，無法滿足大規(guī)模移植需求，經(jīng)濟上也不具備可行性。而豬可以大量繁殖，通過基因編輯技術(shù)，可精準(zhǔn)修飾關(guān)鍵基因，拉近與人類的免疫兼容性，這是近三十年的重要技術(shù)進步。

最近幾年，我也重新審視過靈長類動物器官移植的可行性，發(fā)現(xiàn)仍不可行。一方面，目前很難對靈長類動物進行基因編輯；另一方面，其基因內(nèi)攜帶的內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒等風(fēng)險因子無法徹底清除，生物安全性低于豬的器官。

所以，并不是說60多年只進步了2天，其實是已經(jīng)進入下一輪（豬器官移植）的沖刺階段了。

直面三大瓶頸：基因編輯、免疫抑制與審批機制之困

無論是安德魯斯，還是接受豬腎移植的中國患者，基本上都患有尿毒癥。

這是一種兇險的疾病，患有這種疾病的患者是器官移植的典型適用群體。患者如果不接受透析或腎移植等替代治療，死亡率接近100%；即使接受規(guī)律透析治療，死亡率仍可達(dá)50%~80%。在國內(nèi)，可用于移植手術(shù)的器官供給緊缺，按已經(jīng)登記的等待者數(shù)量計算，2024年國內(nèi)器官供需比大約是1∶8。

因此，異種器官移植被寄予厚望，但面臨的挑戰(zhàn)仍然嚴(yán)峻。

陳忠華打了個比方，尿毒癥患者就像被獅子追趕的羚羊，要么選擇長期透析，要么跳河逃生（即選擇器官移植）。而河里至少有三條鱷魚——排斥反應(yīng)、感染、生物適配。羚羊要靠前后腿共同發(fā)力過河：前腿是基因編輯，后腿是免疫抑制劑。

NBD：“前腿”基因編輯有哪些限制？

陳忠華：目前基因修飾的數(shù)量從一個到幾十個不等，像eGenesis，對豬進行了多達(dá)69個基因的修飾。

美國eGenesis公司宣傳語：不讓任何一個人在等待名單上死去

圖片來源：官網(wǎng)截圖 

但是，基因編輯并不一定越多越好。我們的合作團隊在動物實驗中發(fā)現(xiàn)，敲除一個基因后，機體可能會通過修復(fù)機制產(chǎn)生新的抗原，并有可能刺激新的抗體產(chǎn)生。再者，過度改變基因會破壞物種的基因生態(tài)平衡，導(dǎo)致豬出現(xiàn)畸形、發(fā)育不正常、流產(chǎn)等問題，且技術(shù)難度極大。

另外，即使是經(jīng)過相同基因編輯的豬器官，在不同的實驗中表現(xiàn)也不一致：有的快速排斥，有的長期存活。這與個體差異、免疫抑制劑耐受度等多種因素相關(guān)，說明基因改變并非百分之百可靠有效。

單基因好還是多基因好？這個問題很難回答。如果一開始就將多個基因組合應(yīng)用，就無法確定是哪一個基因起到了關(guān)鍵性作用。要搞清這點，需要把多個基因拆分開，用排列組合的方式，一一做獨立的動物實驗和人體實驗，這幾乎不可能完成。

所以，目前的多基因編輯就像我們吃中藥一樣，里面有很多種成分，如果能夠治好病，具體也不知道是哪個成分起到關(guān)鍵性作用。

目前，不同公司、不同研究中心使用的豬器官基因編輯數(shù)量略有不同，樣本量都十分有限，就像“盲人摸象”，無法得出哪種基因編輯組合更好的結(jié)論，需要更多樣本和更長時間的研究才能做出判斷和進一步優(yōu)化。

NBD：“后腿”免疫抑制劑的問題有哪些？

陳忠華：目前美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)了3個注冊性臨床試驗，患者治療過程都不太順利，病情反復(fù)。這是因為，免疫抑制劑用量過多會引發(fā)感染，還可能對肝腎功能造成毒性損傷。部分患者移植器官功能不佳，并非完全因為排斥反應(yīng)，而有可能是藥物中毒和/或用量不足，無法有效控制排斥反應(yīng)。

目前美國FDA批準(zhǔn)了3個注冊性臨床試驗 圖片來源：每經(jīng)記者據(jù)公開資料制圖

一方面，目前使用的免疫抑制劑都是為同種器官移植研發(fā)的，沒有針對豬與人的物種差異設(shè)計，作用靶點不夠精準(zhǔn)、效果有限。缺乏專門針對異種移植免疫反應(yīng)作用靶點的新藥，這是當(dāng)前具有挑戰(zhàn)性的問題。

另一方面，目前異種器官移植的樣本量太少，每個樣本都需要用最新科學(xué)方法仔細(xì)分析，才能為研發(fā)新藥物、新靶點提供依據(jù)。

NBD：為何中國還沒有類似的注冊性臨床試驗獲批？

陳忠華：中美在異種器官移植管理上存在三個主要差別。

一是審批機制。中國目前沒有專門的受理機構(gòu)、統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)和審批渠道，研究者發(fā)起的臨床試驗（IIT）研究多由醫(yī)院自行發(fā)起，經(jīng)內(nèi)部同意后各自開展。

二是發(fā)展?fàn)顟B(tài)。國外通過嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范研究，歷經(jīng)30年準(zhǔn)備才重啟新一輪臨床研究；中國缺乏統(tǒng)一管理，發(fā)展相對無序。部分有基礎(chǔ)的醫(yī)院因為沒有審批渠道，或者態(tài)度謹(jǐn)慎而遲遲未能推進，部分醫(yī)院則積極開展相關(guān)研究。

三是政策支持。FDA鼓勵申請，主動提供標(biāo)準(zhǔn)指導(dǎo)；國內(nèi)各主管部門雖有主導(dǎo)意向，但尚未形成具體的審批流程和方案，處于相對茫然的狀態(tài)。

人工器官路徑分化：心臟接近普及，肝腎替代仍道阻且長

陳忠華曾說：“產(chǎn)業(yè)化醫(yī)用器官，包括異種器官和人工器官，必將成為除人體捐獻器官以外的源源不斷的補充性來源。”

而從公司和產(chǎn)品獲批數(shù)量來看，人工心臟（左心室輔助裝置）似乎顯示出趕超之勢。歷史上，全球共有3款人工心臟獲得大規(guī)模應(yīng)用，目前HeartMate 3在全球范圍內(nèi)占據(jù)壟斷地位。目前，中國也有5家公司生產(chǎn)的6種人工心臟正在奮起直追。

對于人工腎臟，解放軍總醫(yī)院非植入性“可穿戴式人工腎”已經(jīng)完成動物實驗和初步臨床試驗，預(yù)計2027年進入市場；美國加州大學(xué)舊金山分校（UCSF）的研究團隊研發(fā)的可植入式人工腎臟，則計劃在2030年前爭取PMA（FDA針對高風(fēng)險Ⅲ類醫(yī)療器械設(shè)立的上市前批準(zhǔn)程序）申報。

那么，在異種器官移植取得突破性進展前，是否可能被人工器官搶先一步？

NBD：您如何看待異種器官移植和人工器官的關(guān)系？

陳忠華：最近我有一個講題叫“三駕齊驅(qū)”，即比較了同種移植、異種移植和人工器官在解決人類器官衰竭問題上的優(yōu)劣勢。

NBD：人工器官最新的發(fā)展?fàn)顩r如何？

陳忠華：單看人工器官，人工心臟的發(fā)展速度最快，中國目前有5家企業(yè)、6款國產(chǎn)左心室輔助裝置獲批上市，其中雅培的HeartMate 3在去年也獲批進入中國市場。

國內(nèi)目前已有多個左心室輔助裝置獲批上市 圖片來源：每經(jīng)記者據(jù)公開資料制圖

據(jù)我掌握的數(shù)據(jù)，2024年人工心臟植入量達(dá)786例，直逼同年同種心臟移植量（1000余例）；到今年5月，二者已基本持平。未來，大部分心衰患者可能會選擇人工心臟，僅少數(shù)需要全心臟替代的患者仍依賴心臟移植——因為目前還沒有開發(fā)出全心支持型的人工心臟。

然而，人工腎的發(fā)展則面臨巨大瓶頸。自1943年第一臺人工腎問世以來，小型化問題始終沒有突破，無法實現(xiàn)體內(nèi)植入，離臨床應(yīng)用還非常遙遠(yuǎn)。肝臟的生理功能復(fù)雜性更高，豬肝能產(chǎn)生大量核心功能性蛋白，因其結(jié)構(gòu)上存在的異構(gòu)特點，在人體無法發(fā)揮正常功能。目前普遍認(rèn)為，豬肝（至少在現(xiàn)階段）不是一個可植入的器官?？芍踩胄腿斯じ闻K的研究目前也還是空白。

總的來說，除心臟外，腎臟和肝臟的可植入人工器官目前還不具備與異種移植競爭的能力。

NBD：為什么人工肝臟和人工腎臟的開發(fā)更難？

陳忠華：因為磁懸浮人工心臟的小型化、AI控制等技術(shù)，完全可以解決血液分流等血液動力學(xué)問題，機械故障風(fēng)險也能控制；但腎臟和肝臟在這方面的問題要復(fù)雜得多。

NBD：話說回來，您對于異種器官移植有什么寄語？

陳忠華：如今的異種器官移植，就像半個世紀(jì)前同種移植起步時一樣困難，但存活時間正在逐步延長。我認(rèn)為，只要突破一年的有功能存活關(guān)口，我們就有機會觸及異種器官移植的本質(zhì)，才有可能發(fā)現(xiàn)問題、尋找解決問題的方案并一步一步加以克服。直到出現(xiàn)穩(wěn)定的長期存活案例，異種器官移植才會被急需救援的患者所接受。

在這個過程中，希望大家能體會到科學(xué)家的嚴(yán)謹(jǐn)，做一件事情就得有一定的基礎(chǔ)，前人的經(jīng)驗，無論來自成功還是失敗，都是值得借鑒的。

（延伸閱讀：《移植豬器官后會不會變成豬？對話中國器官移植“拓荒者”陳忠華：供需比約為1∶8，異種器官和人工器官醫(yī)用時代將到來》）

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